一分快3官网_一分快3返点

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

文化过客的目光与足迹——读《遥远的彩虹班》******

　　【光明书话】

　　作者：谈凤霞（南京师范大学文学院教授、博士生导师）

　　互联网时代，世界各地的时事新闻瞬间传播，风景生活也都可以一览无余。虽然网络缩短了时空距离，但是对于一方水土的深刻认知，唯有真正踏入才能有切身感受，而且这份感受不仅是关于异域，也连带着我们的故土；不仅关于我们的所来、所在，也关于我们的所往。作为异国他乡的匆匆过客，会有属于过客的新鲜而独到的目光，甚至也可能会留下过客的美好足迹，找到未来的行走方向。荆凡以自身南非生活经历为蓝本创作的儿童小说《遥远的彩虹班》就铺展着这样的目光，铭刻着这样的足迹，也昭示着作者对教育和文化的多重思考。

《遥远的彩虹班》 荆凡 著  浙江少年儿童出版社

　　一

　　这部小说中的异域不是我们颇为熟悉的西方欧美国家，而是相对冷门的非洲最南端。南非因其先后被荷兰和英国殖民的历史及世界各国移民的当代交汇，带来众多的民族和种族，美丽的南非成了民族的大熔炉，被誉为“彩虹之国”。故事的主人公苏远母子来到南非开普敦，领略了南非的山海、草原、野生动物等绮丽的自然风光，这些炫目的热带风光让他们惊叹和沉醉，但无法抚慰他们在异国的孤独和渴望。

　　苏远一家在南非除了和一些中国朋友来往，也结识了南非当地的外国朋友，同胞乡情和跨国友谊给他们的生活带来了丰富的情调和温润的感动。苏远一家对于文化有着开放的眼光，他们参观南非的艺术博览会，拜访南非祖鲁民族的友人。“彩虹之音”一章浓墨重彩地渲染了不同民族之间的文化艺术交流，尤其是多民族的音乐展示。音乐既凸显了民族的特色，同时也消泯了民族的隔阂。相互尊重、相互欣赏、相互帮助，是他们的国际交往准则。苏远爸爸在外地得了疟疾的危难之际，南非友人不离不弃地关照；在苏远母子骑车和开车遭遇危险之时，好心人伸出了援助之手，让他们感激万分；苏远妈妈也接受了外国邻居的孩子进班学习中文的请求。作者以苏远一家在南非的两年生活经历来展现南非社会的风土人情，目光中大多是欣赏，但也有对于社会治安等问题的批判。

　　身在异国，真正让苏远母子心心念念的，是“母语中文”这片根植于文化土壤中的“精神家园”。 存在主义哲学家海德格尔认为“语言是存在的家园”，语言、存在、思维三位一体。语言学派的代表人物维特根斯坦甚至主张哲学的本质就是语言，语言是人类思想的表达，是整个文明的基础。《遥远的彩虹班》并非旨在探讨形而上的哲学，而是立意在于与语言紧密联系的文化。苏远到达南非后，需要学习英语来更好地融入当地学校和文化；但是在情感上，他更倾心于自己的母语，更加觉察到中文的美和亲切。这是目光在两种文化之间逡巡过后的自然选择，母语联接着我们的民族身份和文化认同。定居南非的华人家长都希望下一代的孩子能够学习中国语言，以了解和承接民族文化之根；而外国友人则出于对中国的好奇和喜爱而希望能学习中文。林如荠在开普敦开设的中文学习班收了七个不同肤色和身份的孩子，但相同的是他们对于中文的热情。林如荠没有把中文当作交际语言来教授，而是用心地选择中国诗词，传达语言本身及其内在的文化底蕴之美。从语言哲学来说，语言的表达方式不同，世界显示的方式就不同。中国古典诗词显示的是优雅的诗意、含蓄的情致，可以让孩子们触摸中华民族的文脉，感受其隽永的气韵，增益其对于中国的亲近之心。

　　小说节奏舒缓，作者没有刻意设计扣人心弦的故事情节，而是以散文般的笔致平实地讲述苏远母子的过客生活，而学习中文则成了作者构想主体故事的情节线索，尤其在小说的后半部分更是集中笔力，层层推进地烘托这一事件之影响与意义。苏远一家临回国前，费尽周折地去寻找老师来延续“永远的彩虹班”。他们回顾过去：“两年上课的时光像彩虹一样闪着赤橙黄绿青蓝紫的光，在三个人的脑子里闪过——在异国他乡的汉语荒漠里，他们竟然在这小小的书房里挖出了一口母语的井，养育了一片小小的、小小的绿洲。”作为过客，这片“中文绿洲”是他们在南非开普敦这个异国他乡留下的足迹，是他们的不舍，也是欣慰。

　　二

　　在异域土地上，苏远母子也留下了成长的足迹。从初来乍到时对于陌生世界的忐忑、遭遇危险时的惊恐，到和南非友人交往中的融洽，再到建立中文学习班之后的适应，尤其是在中文的学与教中找到了自身的根基和价值。苏远变得更加自信大方，林如荠也在一连串的考验中，找到了作者所言的“自适”。很多时候，生活环境的变化是对成长的一种催化剂——无论是对大人还是孩子，逼着我们走出熟悉的舒适区，去面对和接受新的挑战。这需要勇气、耐心、智慧。在不同文化的对照甚至碰撞中，我们需要清醒地辨识自身文化的优异与缺失，去芜存菁地吸收异域文化以取长补短，在保持自己身份之际又扩展自己的世界，并思考可以有何增进文化交流的作为并付诸实践。

　　南非是一个盛产宝石的国度，在这部以南非为地点的小说中，苏远欣赏过南非自然界的奇特宝石，钟情于母语中文这块熠熠闪光的文化宝石，也珍爱跨越国界的友谊的宝石。《遥远的彩虹班》的“遥远”其实暗含了远与近：在遥远的异国他乡发展了对于自身母语文化的“亲近”，也生发了和异国文化及友人的“亲近”，而“彩虹”的丰富颜色则代表了多元文化的包容。小说中多次写到南非的圆形田地：“田地中，有的圆则和别的圆相互拥抱着。还有的，三三两两，各种排列组合。这些特别的田地，有的满圆碧绿，有的整圆金黄，也有的被对半劈开，在同一个圆里种了两种不同颜色的作物。”这一描写看似闲笔，实则是神来之笔。新奇的圆形田地既是南非的一种特色地理风貌，也象征了在这片土地上各色文化的兼容并包。圆形代表了圆融与和谐，而各种色彩的圆更是体现了当今世界所需要的和谐并存、美美与共的兼容并包精神。因此，《遥远的彩虹班》是融汇了中华民族气韵与当代世界气象的文化与情感的结晶。

　　《光明日报》（ 2023年01月12日 11版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）